1. 研究目的与意义
新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎，COVID-19）疫情在全球范围内的流行给人类的生命健康造成了巨大威胁，引发了严重的公共卫生安全问题。尽管多款疫苗被批准用于COVID-19的预防，但由于病毒快速且频繁的变异，抗体效价不高导致疫苗的保护时间缩短。截止到22年7月，国内仅两款抗新冠口服药附条件批准上市，辉瑞公司的奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid）及河南真实生物科技有限公司的阿兹夫定片。相比较变异迅速的病毒，抗新冠药物数量甚少。因此，研发更多有效的特异性药物尤其重要。
2. 课题关键问题和重难点
关键问题：
1、SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂的制备；
2、SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂的结构确定；
3. 国内外研究现状（文献综述）
自病毒爆发以来，对于SARS-CoV-2的相关研究日趋增多。对于病毒的相关治疗方案研究，相关药物研发一直在进行。对于SARS-CoV-2的感染机制，鲁荣光、武婧（2020）等人认为，冠状病毒可以通过不同的策略入侵宿主细胞，最重要的是受体介导的膜融合机制，且不同种属的冠状病毒通过不同的受体进入宿主细胞，进而会产生不同的临床症状。SARS-CoV-2属于β冠病毒属，ACE2为其主要功能受体。[1]
就SARS-CoV-2的感染机制研究预防及治疗该病毒的药物，可以从其膜融合机制着手，亦可以从其受体着手。对于研制SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂，夏帅，刘美琴（2020）等人认为，与SARS-CoV相比，SARS-CoV-2的质膜融合能力更好，SARS-CoV-2S蛋白S2亚基中HR1结构域中的几个突变氨基酸残基可能与HR2结构域的相互作用增强有关，一种泛冠状病毒融合抑制剂EK1靶向HR1结构域，因而一种源自EK1的脂肽，即EK1C4，是对抗SARS-CoV-2S蛋白介导的膜融合和假病毒感染的最有效融合抑制剂，可用于预防和治疗SARS-CoV-2和其他新出现的SARS-CoV感染。[2]Mhatre, S; Srivastava, T（2021）等人认为，绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）和红茶中的茶黄素对各种病毒，特别是对单链RNA病毒具有抗病毒活性。3CLpro是一种在SARS-CoV病毒和SARS-CoV-2病毒上发现的至关重要的酶类，因此3CLpro也可做为一种治疗的作用靶点，经研究发现，EGCG和茶黄素在很低浓度下可一定程度上抑制3CLpro，与靶标有良好的黏结作用，且茶黄素与SARS-CoV-2病毒的RBD有很好的黏结作用，通过疏水键及氢键与病毒S蛋白上的某些位点发生相互作用，此外茶黄素具有RdRp抑制作用和ACE2的黏结活性，因此，EGCG和茶黄素都是具备潜力的抗病毒剂。[3]Li, TT; Han, XJ（2021）等认为，SARS-CoV-2S蛋白突变的积累会增加免疫逃逸的可能性，对目前的COVID-19预防和临床干预措施构成挑战，但三种受体结合域（RBD）特异性单克隆抗体（mAb）58G6、510A5、13G9具有高中和效力，可以阻断传统的SARS-CoV-2病毒，对传统的B.1.351病毒表现出显著的疗效，因此证明了中和Abs具有针对SARS-CoV-2突变体的独特机制，可能成为满足长期COVID-19大流行迫切需要的有希望的候选。[4]Perico, L; Benigni, A（2021）等人强调免疫学高反应在疾病恶化中的关键作用，如以广泛的内皮损伤、补体诱导的血液凝固和全身性微血管病为特征，因而这可能有助于确定新的或现有的治疗干预措施，以限制早期疾病的进展并治疗严重病例。[5]
综上，国内外学者对SARS-CoV-2病毒的致病机理以及成为预防和治疗该疾病的潜在方案进行了系统性的阐述。可以针对膜融合机制，或是酶、受体等进行一定程度的干预作用，可以导致病毒无法正常感染人体，这对研发更多有效的特异性药物起到尤为重要的作用。但对于如何合成该特异性药物，还有必要进行更多的文献查找及实验研究。本文将制备一种SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂，通过核磁共振，傅里叶红外表征结构，最后对抑制剂与靶蛋白的相互作用进行进一步的研究阐述。
4. 研究方案
由于目前病毒变异速度迅速，抗新冠药物数量仍然较少，特异性药物急需，因而本文将以制备SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂为主题，通过以下方式，完成SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂的制备：
研究目的：
（1）掌握SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂的制备方法。
5. 工作计划
22-23-1 学期第 19 周：完成任务书、开题报告。
22-23-1 学期第 20 周：修改任务书、开题报告，对所需仪器等进行梳理。
22-23-2 学期第 1 周：完成任务书的确认，准备和检查好实验所需要的仪器、药品，开始进行毕
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