1. 研究目的与意义
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerases,PARPs) ，是存在于多数真核细胞内、具有多聚腺苷酸二磷酸核糖基（PAR）催化活性的蛋白酶，该家族约有18种亚型。PARP-1是最先被发现的，在所有亚型中所占比例最大，发挥着90%以上的功能，包括介导DNA修复、通过消耗细胞能量池导致细胞机能障碍与坏死、促进炎症基因转录等，涉及到多种疾病的治疗，包括中风、神经退行性疾病、心肌缺血、癌症、炎症和糖尿病等。
PARP-1主要参与DNA单链损伤的碱基切除修复通路(BER)。如果抑制PARP-1活性，可以导致DNA单链修复缺陷，此时，若是正常的细胞则会由DNA单链损伤转化成双链损伤，通过同源重组修复途径进行修复；若是具有同源重组修复缺陷的细胞(如BRCA1/2突变的肿瘤细胞)，则不能进行同源重组修复，被迫进行非同源末端连接途径修复缺口，导致依赖易错修复的DNA损伤增加，这些损伤的积累最终可以导致细胞的死亡。因此，PARP-1成为近年来肿瘤治疗的热门热点之一。下面列出了近年来各大制药公司热点研发的PARP抑制剂的研发进度以及其结构式：
化合物 | 开发公司 | 主要适应症及临床研发进度 |
Olaparib(AZD2281) | AstrZeneca | 乳腺癌（Ⅲ期）、卵巢癌（Ⅲ期）、胃癌（Ⅲ期） |
Veliparib（ ABT-888） | AbbVie | 肺癌（Ⅲ期）、乳腺癌（Ⅲ期） |
Rucaparib（CO338/AG-14699/PF-1367338） | Clovis | 卵巢癌（Ⅲ期）、 |
Niraparib（MK4827） | Tesaro | 卵巢癌（Ⅲ期）、乳腺癌（Ⅲ期） |
BMN-673(LT673) | BioMarin | 乳腺癌（Ⅲ期）、肺癌（Ⅲ期） |
BeiGene-290 | Merck、BeiGene （百济神州） | 肿瘤（Ⅰ期） |
2. 文献综述
PARP-1抑制剂在抗肿瘤治疗方面的研究进展
摘 要：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）是一种参与DNA修复的核酶，在DNA损伤修复中起重要作用，为肿瘤的治疗提供一个新的靶点。因此，PARP抑制剂一直是近年来的研究热点，部分抑制剂已进入临床试验阶段。本文对PARP-1、PARP-1抑制剂以及相关药物研究进展进行总结。
3. 设计方案和技术路线
1. 研究内容：
1.1 通过研究PARP-1与其抑制剂的复合物单晶结构，PARP抑制剂的构效关系不断完善。根据对已有的PARP抑制剂结构的研究，设计了目标化合物。
1.2 对所设计的目标化合物进行化学合成。
4. 工作计划
①2022.01-2022.02：文献研究、综述撰写、实验方案设计；
②2022.02-2022.05：打通部分合成路线并优化路线，合成相关中间体；
③2022.05-2022.06：整理数据，补充实验，撰写毕业论文。5. 难点与创新点
进一步进行部分所合成化合物体内药代动力学，组织分布，体内和体外药效学等方面开展研究，旨在开发出高效、低毒、高选择性，体内代谢良好的PARP-1抑制剂。
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